PROJETS

Notre équipe étudie les bases cellulaires et moléculaires assurant l’intégrité neuronale, et investigue les mécanismes conduisant à la dégénérescence neuronale et/ou à des défauts développementaux dans les maladies. Nous allions recherche fondamentale et appliquée, car nous sommes convaincus que la connaissance du système nerveux nourrit le développement de thérapies, et réciproquement, l’étude de maladies enrichit notre connaissance du vivant. Notre équipe est fortement engagée dans la diffusion du savoir vers la société, que ce soit en recherche fondamentale ou translationnelle, et organise/participe à de nombreux événements auprès du grand public et des patients.

Avec une approche multidisciplinaire, comprenant la génétique, la biologie cellulaire et la physiologie, le laboratoire est constamment en exploration de nouvelles disciplines/systèmes pour permettre de répondre à nos questions biologiques. Ces dernières années, nous avons cartographié et identifié les gènes responsables de nombreuses maladies neurologiques, développé des outils diagnostiques et généré plusieurs modèles précliniques (cellules de patients, souris et poisson zèbre), afin d’explorer les voies cellulaires assurant le maintien de l’intégrité neuronale.

Nous nous sommes initialement concentrés sur une maladie neurodégénérative fatale appelée NAG (neuropathie à axones géants) pour son atteinte globale du système nerveux et sa désorganisation généralisée du cytosquelette. Nous avons identifié le gène NAG et démontré le rôle fondamental de la Gigaxonine-E3 ubiquitine ligase (codée par le gène NAG) dans le contrôle de plusieurs voies cellulaires clefs : l’architecture du cytosquelette (Filaments Intermédiaires), la voie autophagique (ATG16L1) et l’identité neuronale (voie de signalisation Sonic Hedgehog par Ptch). Ainsi, notre équipe a décrypté le répertoire des altérations cellulaires et moléculaires induisant la physiopathologie de NAG, et propose aujourd’hui des cibles thérapeutiques potentielles pour cette maladie fatale. Notablement, notre travail sur une maladie rare a contribué à une meilleure compréhension de processus fondamentaux en biologie cellulaire et neurobiologie. De plus, ces avancées ont un impact significatif en santé, puisqu’elles peuvent bénéficier à de nombreuses autres maladies neurologiques et non-neurologiques.

Notre direction scientifique est de poursuivre notre élan sur l’investigation de la biologie des maladies neuromusculaires, avec comme modèles d’étude les maladies NAG et de Charcot-Marie-Tooth. Spécifiquement, notre objectif est d’élucider les voies de régulation et fonctions i) du cytosquelette et ii) de l’autophagie dans un contexte physiologique sain et pathologique, puis de transférer cette connaissance vers un développement de pistes thérapeutiques.

Trois axes sont poursuivis dans l’équipe:

• Neurofilaments dans un contexte sain et dans les maladies neurodégénératives. Dans ce projet, nous combinons de l’imagerie de pointe à des méthodologies OMICs (protéomique) et de la modélisation mathématique pour explorer la dynamique des neurofilaments in vivo, en utilisant le poisson zèbre comme modèle. Le projet comprend également un volet translationnel, avec l’étude de maladies neurodégénératives, qui permettra d’identifier les mécanismes de neurodégénérescence liées au cytosquelette, et de créer une plate-forme pour des interventions thérapeutiques.

• Dynamique de l’autophagie neuronale. Ce projet combine de la biologie cellulaire, de l’imagerie en temps réel et de la biophysique, pour l’étude du contrôle spatial de l’autophagie dans le neurone et de ses altérations dans les maladies neurodégénératives.

• Thérapies pour la neuropathie à axones géants. Dans ce programme, nous nous appuyons sur des modèles animaux robustes (souris, poisson zèbre) que nous avons générés pour NAG. Il s’agit de mener des études précliniques, afin d’évaluer le potentiel bénéfice d’une thérapie génique et/ou pharmacologique pour cette maladie neuromusculaire fatale.

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SÉLECTION DE PUBLICATIONS

• The dazzling rise of neurofilaments: Physiological functions and roles as biomarkers.
  Bomont P. Curr Opin Cell Biol. (2021) Jan 13:S0955-0674(20)30146-0. doi: 10.1016/j.ceb.2020.10.011. Online ahead of print.
• E3 Ubiquitin Ligases in Neurological Diseases: Focus on Gigaxonin and Autophagy.
  Lescouzères L, Bomont P. Front Physiol (2020) 11:1022.
• Neurofilaments: neurobiological foundations for biomarker applications.
  Gafson AR, Barthélemy NR, Bomont P, Carare RO, Durham HD, Julien JP, Kuhle J, Leppert D, Nixon RA, Weller RO, Zetterberg H, Matthews PM. Brain (2020) 143(7):1975-1998.
• Sonic Hedgehog repression underlies gigaxonin mutation-induced motor deficits in giant axonal neuropathy.
  Arribat Y*, Mysiak KS*, Lescouzères L, Boizot A, Ruiz M, Rossel M, Bomont P. J Clin Invest. (2019) 129(12):5312-5326.
• Gigaxonin E3 ligase governs ATG16L1 turn over to control autophagosome production.
  Scrivo A, Codogno P, Bomont P. Nat Commun. (2019) 10(1):780.
• Biallelic Variants in UBA5 Reveal that Disruption of the UFM1 Cascade Can Result in Early-Onset Encephalopathy.
  Colin E*, (…), Bomont P*, Liebau E*, Bonneau D*. Am J Hum Genet. (2016) 99(3):695-703.
• Recessive Mutations in RTN4IP1 Cause Isolated and Syndromic Optic Neuropathies.
  Angebault C, (…), Rozet JM, Bomont P, Hamel CP, Lenaers G. Am J Hum Genet. (2015) 97(5):754-60.
• Giant axonal neuropathy-associated gigaxonin mutations impair intermediate filament protein degradation.
  Mahammad S, Murthy SN, Didonna A, Grin B, Israeli E, Perrot R, Bomont P, Julien JP, Kuczmarski E, Opal P, Goldman RD. J Clin Invest. (2013) 123(5):1964-75.
• Mutations in the beta-tubulin gene TUBB2B result in asymmetrical polymicrogyria.
  Jaglin XH, (…), Bomont P, Castelnau-Ptakhine L, Odent S, Loget P, Kossorotoff M, Snoeck I, Plessis G, Parent P, Beldjord C, Cardoso C, Represa A, Flint J, Keays DA, Cowan NJ, Chelly J. Nat Genet. (2009) 41(6):746-52.
• Unstable microtubule capture at kinetochores depleted of the centromere protein CENP-F.
  Bomont P, Maddox P, Shah JV, Desai AB, Cleveland DW. EMBO J. (2005) 24(22):3927-39.
• Senataxin, the ortholog of a yeast RNA helicase, is mutant in ataxia-ocular apraxia 2.
  Moreira MC, (…), Bomont P, Benhassine T, Bouslam N, Stevanin G, Brice A, Guimarães J, Mendonça P, Barbot C, Coutinho P, Sequeiros J, Dürr A, Warter JM, Koenig M. Nat Genet. (2004) 36(3):225-7.
• The gene encoding gigaxonin, a new member of the cytoskeletal BTB/kelch repeat family, is mutated in giant axonal neuropathy.
  Bomont P, Cavalier L, Blondeau F, Ben Hamida C, Belal S, Tazir M, Demir E, Topaloglu H, Korinthenberg R, Tüysüz B, Landrieu P, Hentati F, Koenig M. Nat Genet. (2000) 26(3):370-4.

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OFFRES D’EMPLOI

L’esprit de l’équipe est de promouvoir la diversité et la complémentarité de ses membres, au niveau personnel et professionnel. Reconnaître, respecter et cultiver nos différences rendent notre aventure bien plus fun et notre recherche plus riche ! Chez nous, ce sont 8 nationalités qui se mélangent, partagent et avancent ensemble !!

Le laboratoire est toujours prêt à accueillir de nouveaux membres enthousiastes, curieux et dynamiques. Si vous êtes motivés par nos thématiques, contactez-nous (pascale.bomont@inserm.fr) et envisagez ces différentes sources de financement, à discuter ensemble:

Chercheur.se.s post-doctorant.e.s: Marie Skłodowska-Curie Fellowship, EMBO Postdoctoral Fellowship, HFSP Postdoctoral Fellowship,

Doctorant.e.s: Eiffel scholarship; Doctoral school BMIC “Molecular, Integrative and Cellular Biology”

Etudiant.e.s en Master: ERASMUS program

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NOTRE ENGAGEMENT/DISSEMINATION

Promouvoir la science (recherche fondamentale & translationnelle) est un engagement fort de l’équipe. Nous organisons et participons avec enthousiasme à de nombreux événements auprès du grand public et des associations de patients : Fête de la Science, Semaine du cerveau, Téléthon… Nos activités se déclinent sous différents formats : Twitter, YouTube, presse écrite, télévision, conférences, ateliers ludiques au labo, cours dans les écoles….

 

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FINANCEMENTS

Projets

• ERC-CoG (2021-2026)
• AFM projet stratégique (2021-2024)
• AFM (2019-2022)
• AFM (2018-2022)
• Fondation Maladies Rares (2020-2022)

Bourses

• FRM pour L. Lescouzères
• AFM pour F. Kotaich
• CHU pour C. Liénard

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PRIX

• INSERM Scientific excellence (2021)
• INSERM Scientific excellence (2012)
• Senior “Christian Nezelof” prize (2012)
• ATIP-Avenir (2011)