Notre objectif est d’identifier de nouvelles fonctions pour les cellules situées dans le micro-environnement des cellules musculaires au-delà de leur propriétés canoniques (e.g., régulation de l’inflammation par les macrophages, délivrance d’oxygène et de nutriments par les cellules vasculaires) et comment les cellules souches musculaires et les myofibres sont contrôlées par leur environnement le plus proche dans des contextes normal et pathologique. L’identification de nouvelles molécules ou de nouvelles fonctions pour des voies moléculaires déjà connues permettrons d’étendre notre savoir sur l’homéostasie du muscle strié squelettique et sa physiopathologie.
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Les cellules souches adultes sont impliquées dans le maintien et la réparation des tissus tout au long de la vie. Elles jouent des rôles particulièrement importants dans le muscle strié squelettique, qui possède une grande plasticité et des propriétés de régénération pour conserver ses paramètres physiologiques constants (homéostasie). Le muscle sain mobilise des cellules souches endogènes, principalement les cellules satellites, pour réparer les myofibres endommagées. La régénération opérée par les cellules souches musculaires est cruciale pour l’homéostasie du muscle, tout comme les mécanismes qui permettent leur autorenouvellement afin de maintenir leur pool constant dans le tissu.
La question clé que nous explorons est l’environnement tissulaire au sein duquel les cellules souches musculaires sont activées et réalisent la myogenèse adulte. Ce micro-environnement joue des rôles importants dans le comportement des cellules souches musculaires et des cellules myogéniques, bien que les mécanismes soient encore peu connus. Plusieurs types cellulaires, localisés à proximité des cellules souches, communiquent avec elles pour contrôler la régénération musculaire. Nous analysons les rôles des cellules immunes (inflammation), des cellules endothéliales et péri-endothéliales (angiogenèse) et des cellules interstitielles (fibrose) sur le comportement et le devenir des cellules myogéniques à la fois au cours de la régénération du muscle sain et dans plusieurs contextes pathologiques (dystrophies musculaires, cachexie). En effet, les pathologies musculaires sont caractérisées par une altération de l’environnement des cellules musculaires, comme la présence d’une inflammation chronique ou d’une fibrose, qui sont délétères pour la régénération du tissu et son homéostasie.
La régénération musculaire est associée à la présence de macrophages. Deux types de macrophages sont présents au cours de la régénération musculaire. Juste après le dommage musculaire, les monocytes inflammatoires entrent dans la zone lésée. Ces macrophages inflammatoires stimulent la prolifération des cellules précurseurs myogéniques. Plus tard, ils changent leur phénotype pour devenir des macrophages anti-inflammatoires, qui soutiennent la différenciation myogénique et la croissance des nouvelles fibres myogéniques. Les macrophages peuvent être considérés comme un support stromal pour les cellules myogéniques, qui stimulent les étapes séquentielles de la régénération musculaire. Nos travaux se concentrent sur les mécanismes moléculaires qui régulent l’état inflammatoire et les fonctions des macrophages au cours de ce processus. Nous étudions également les rôles et l’identité des populations macrophagiques au cours des myopathies dégénératives, dans lesquelles elles sont associées à la fibrose.
Nous étudions également les interactions entre les cellules souches musculaires et les cellules vasculaires, puisque les cellules satellite sont localisées à proximité des capillaires sanguins dans le muscle normal. Les cellules endothéliales et les précurseurs myogéniques interagissent pour stimuler réciproquement leur croissance et leur différenciation. A l’inverse, les cellules péri-endothéliales (cellules musculaires lisses) stimulent l’autorenouvellement des cellules souches et leur maintien en quiescence. Nous cherchons à définir les régulations moléculaires gouvernant le couplage entre angiogenèse et myogenèse au cours de la régénération musculaire normale, et à comprendre si ces interactions sont altérées, et comment, au cours des myopathies.
La cachexie est une conséquence fréquente de nombreuses pathologies chroniques, comme le cancer et le choc septique. La réduction drastique de la masse musculaire squelettique a pour conséquence d’augmenter la morbidité et la mortalité. De plus, les divers traitements, la sédation et/ou l’alitement prolongé peuvent exacerber le déconditionnement musculaire. Dès lors, il apparaît primordial de développer des protocoles de reconditionnement musculaire pour prévenir ou atténuer la perte de masse musculaire squelettique des patients. Notre objectif est d’étudier si et dans quelle mesure l’électrostimulation neuromusculaire est une thérapie efficace pour promouvoir la croissance musculaire et augmenter la production de force dans des modèles précliniques de cachexie. Le programme vise à établir des protocoles rigoureux pour exploiter le bénéfice de l’électrostimulation sur la fonction musculaire et à identifier les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents.
Institut NeuroMyoGène
UCBL – CNRS UMR 5261 – INSERM U1315
Faculté de Médecine et de Pharmacie – 3ème étage – Couloir AH
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