PROJETS

Les cellules souches adultes sont impliquées dans le maintien et la réparation des tissus tout au long de la vie. Elles jouent des rôles particulièrement importants dans le muscle strié squelettique, qui possède une grande plasticité et des propriétés de régénération pour conserver ses paramètres physiologiques constants (homéostasie). Le muscle sain mobilise des cellules souches endogènes, principalement les cellules satellites, pour réparer les myofibres endommagées. La régénération opérée par les cellules souches musculaires est cruciale pour l’homéostasie du muscle, tout comme les mécanismes qui permettent leur autorenouvellement afin de maintenir leur pool constant dans le tissu.

La question clé que nous explorons est l’environnement tissulaire au sein duquel les cellules souches musculaires sont activées et réalisent la myogenèse adulte. Ce micro-environnement joue des rôles importants dans le comportement des cellules souches musculaires et des cellules myogéniques, bien que les mécanismes soient encore peu connus. Plusieurs types cellulaires, localisés à proximité des cellules souches, communiquent avec elles pour contrôler la régénération musculaire. Nous analysons les rôles des cellules immunes (inflammation), des cellules endothéliales et péri-endothéliales (angiogenèse) et des cellules interstitielles (fibrose) sur le comportement et le devenir des cellules myogéniques à la fois au cours de la régénération du muscle sain et dans plusieurs contextes pathologiques (dystrophies musculaires, cachexie). En effet, les pathologies musculaires sont caractérisées par une altération de l’environnement des cellules musculaires, comme la présence d’une inflammation chronique ou d’une fibrose, qui sont délétères pour la régénération du tissu et son homéostasie.

Environnement des cellules souches musculaires (B. Chazaud)

La régénération musculaire est associée à la présence de macrophages. Deux types de macrophages sont présents au cours de la régénération musculaire. Juste après le dommage musculaire, les monocytes inflammatoires entrent dans la zone lésée. Ces macrophages inflammatoires stimulent la prolifération des cellules précurseurs myogéniques. Plus tard, ils changent leur phénotype pour devenir des macrophages anti-inflammatoires, qui soutiennent la différenciation myogénique et la croissance des nouvelles fibres myogéniques. Les macrophages peuvent être considérés comme un support stromal pour les cellules myogéniques, qui stimulent les étapes séquentielles de la régénération musculaire. Nos travaux se concentrent sur les mécanismes moléculaires qui régulent l’état inflammatoire et les fonctions des macrophages au cours de ce processus. Nous étudions également les rôles et l’identité des populations macrophagiques au cours des myopathies dégénératives, dans lesquelles elles sont associées à la fibrose.
Nous étudions également les interactions entre les cellules souches musculaires et les cellules vasculaires, puisque les cellules satellite sont localisées à proximité des capillaires sanguins dans le muscle normal. Les cellules endothéliales et les précurseurs myogéniques interagissent pour stimuler réciproquement leur croissance et leur différenciation. A l’inverse, les cellules péri-endothéliales (cellules musculaires lisses) stimulent l’autorenouvellement des cellules souches et leur maintien en quiescence. Nous cherchons à définir les régulations moléculaires gouvernant le couplage entre angiogenèse et myogenèse au cours de la régénération musculaire normale, et à comprendre si ces interactions sont altérées, et comment, au cours des myopathies.

Contraction musculaire et régulation des cellules souches (J. Gondin)

Le muscle strié squelettique est un tissu plastique de sorte qu’il peut s’adapter à une modification de son activité contractile. Cette plasticité musculaire est régie, en partie, par les cellules souches musculaires, i.e., cellules satellites. Nous étudions comment une augmentation de l’activité musculaire induite par des stimulations électriques répétées, rigoureusement contrôlées et non traumatiques (i.e., protocole d’électrostimulation neuromusculaire ou ESNM) régule le devenir des cellules musculaires et leurs interactions avec les cellules de l’environnement dans le muscle sain et cachectique (cancer et sepsis).
Nous cherchons également à comprendre comment le tissu musculaire se répare lorsqu’il est lésé par des contractions musculaires trop intenses. Nous avons développé un modèle murin qui permet de moduler la sévérité des lésions musculaires. Nous étudions les mécanismes cellulaires impliqués dans la réparation du tissu musculaire en fonction de la sévérité des atteintes musculaires et du sexe dans un contexte physiologique.

SÉLECTION DE PUBLICATIONS

• Annexin A1 drives macrophage skewing to accelerate muscle regeneration through AMPK activation. McArthur S, Juban G, Gobbetti T, Desgeorges T, Theret M, Gondin J, Toller-Kawahisa JE, Reutelingsperger CP, Chazaud B, Perretti M, Mounier R. J Clin Invest, 2020 Mar 2;130(3):1156-1167
• Open-CSAM, a new tool for semi-automated analysis of myofiber cross-sectional area in regenerating adult skeletal muscle. Desgeorges T, Liot S, Lyon S, Bouvière J, Kemmel A, Trignol A, Rousseau D, Chapuis B, Gondin J, Mounier R, Chazaud B, Juban G. Skelet Muscle, 2019, 9(1):2
• AMPK Activation Regulates LTBP4-Dependent TGF-β1 Secretion by Pro-inflammatory Macrophages and Controls Fibrosis in Duchenne Muscular Dystrophy. Juban G, Saclier M, Yacoub-Youssef H, Kernou A, Arnold L, Boisson C, Ben Larbi S, Magnan M, Cuvellier S, Théret M, Petrof BJ, Desguerre I, Gondin J, Mounier R, Chazaud B. Cell Rep, 2018, 25:2163-2176
• Myogenic Progenitor Cells Exhibit Type I Interferon-Driven Proangiogenic Properties and Molecular Signature During Juvenile Dermatomyositis. Gitiaux C, Latroche C, Weiss-Gayet M, Rodero MP, Duffy D, Bader-Meunier B, Glorion C, Nusbaum P, Bodemer C, Mouchiroud G, Chelly J, Germain S, Desguerre I, Chazaud B. Arthritis Rheumatol, 2018, 70:134-145
• Macrophage-derived superoxide production and antioxidant response following skeletal muscle injury. Le Moal E, Juban G, Bernard AS, Varga T, Policar C, Chazaud B, Mounier R. Free Radic Biol Med, 2018, 20;120:33-40
• Coupling between Myogenesis and Angiogenesis during Skeletal Muscle Regeneration Is Stimulated by Restorative Macrophages. Latroche C, Weiss-Gayet M, Muller L, Gitiaux C, Leblanc P, Liot S, Ben-Larbi S, Abou-Khalil R, Verger N, Bardot P, Magnan M, Chrétien F, Mounier R, Germain S, Chazaud B. Stem Cell Reports, 2017, 9:2018-2033
• AMPKa1-LDH pathway regulates muscle stem cell self-renewal by controlling metabolic homeostasis. Theret M, Gsaier L, Schaffer B, Juban G, Ben Larbi S, Weiss-Gayet M, Bultot L, Collodet C, Foretz M, Desplanches D, Sanz P, Zang Z, Yang L, Vial G, Viollet B, Sakamoto K, Brunet A, Chazaud B, Mounier R. EMBO J, 2017, 36:1946-1962
• Macrophage PPARγ, a Lipid Activated Transcription Factor Controls the Growth Factor GDF3 and Skeletal Muscle Regeneration. Varga T, Mounier R, Patsalos A, Gogolák P, Peloquin M, Horvath A, Pap A, Daniel B, Nagy G, Pintye E, Póliska S, Cuvellier S, Larbi SB, Sansbury BE, Spite M, Brown CW, Chazaud B, Nagy L. Immunity, 2016, 45:1038-1051
• Myeloid HIFs are dispensable for resolution of inflammation during skeletal muscle regeneration. Gondin J, Theret M, Duhamel G, Pegan K, Mathieu JR, Peyssonnaux C, Cuvellier S, Latroche C, Chazaud B, Bendahan D, Mounier R. J Immunol, 2015, 194:3389-3399
• AMPKalpha1 regulates macrophage skewing at the time of resolution of inflammation during skeletal muscle regeneration. Mounier R, Theret M, Arnold L, Cuvellier S, Bultot L, Goransson O, Sanz N, Ferry A, Sakamoto K, Foretz M, Viollet B, Chazaud B. Cell Metab, 2013, 18:251-264

FINANCEMENTS

• Agence Nationale de la Recherche
• Association Française contre les Myopathies
• Cancéropôle Lyon Auvergne Rhône-Alpes (CLARA)
• CNMD Ottawa / INMG
• CNRS
• European Joint Programme on Rare Diseases (EJPRD)
• Fondation pour la Recherche Médicale
• Fondation ARC pour la recherche sur le cancer
• INSERM
• Ligue Contre le Cancer
• Université de Lyon – Université Claude Bernard Lyon 1