PROJETS

Notre groupe étudie les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans le développement du cortex cérébral chez la souris. L’établissement de circuits neuronaux fonctionnels repose largement sur le développement d’axones dont la longueur excède généralement celle du corps cellulaire de plusieurs ordres de grandeur. Cette contrainte morphologique a des conséquences majeures sur la biologie neuronale. Notamment l’acheminement d’organelles ou de vésicules depuis le compartiment somatodendritique jusqu’à l’extrémité de l’axone nécessite plusieurs minutes ou plusieurs heures, ce qui est incompatible avec une adaptation rapide des conditions de l’homéostasie subcellulaire. En conséquence, différentes régions de l’axone se comportent de facto comme des compartiments isolés par rapport au corps cellulaire. Ces observations suggèrent que le développement de l’axone met en jeu des mécanismes originaux permettant une régulation fine dans le temps et dans l’espace de fonctions cellulaires critiques. Par conséquent, la compréhension des mécanismes moléculaires et cellulaires permettant de coordonner localement la régulation de l’homéostasie subcellulaire et la morphogenèse axonale est une question majeure en neurobiologie.
Pour aborder cette question, notre équipe étudie les mécanismes de régulation du métabolisme énergétique dans l’axone au cours du développement. En effet, le remodelage rapide accompagnant les étapes de croissance ou de ramification de l’axone, ou de maturation synaptique ont un coût énergétique élevé. Notre objectif est d’une part d’identifier et de caractériser certains des mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans la régulation locale du métabolisme énergétique axonal pendant le développement embryonnaire et postnatal, et d’autre part de déterminer les conséquences de perturbations du métabolisme énergétique sur le développement de l’axone et la formation de circuits neuronaux chez la souris. Notre approche expérimentale repose sur l’analyse en temps réel de l’activité métabolique neuronale et la manipulation de l’expression de gènes in vivo afin de déterminer le rôle des voies de régulation du métabolisme énergétique sur l’activité mitochondriale, le développement des circuits corticaux, et le comportement de la souris.

SÉLECTION DE PUBLICATIONS

• AMP-activated Protein Kinase mediates mitochondrial fission in response to energetic stress.
  Toyama EQ, Herzig S, Courchet J, Lewis TL, Losón OC, Hellberg K, Young NP, Chen H, Polleux F, Chan DC, Shaw RJ Science (2016) 351(6270):275-81. Pubmed
• Identification of neuronal SNAREs that mediate vesicular release of BDNF.
  Shimojo M, Courchet J, Pieraut S, Sando R, Polleux F, Maximov A. Cell Reports (2015) 11(7):1056-66.
• LKB1-NUAK1 kinase pathway regulates terminal axon branching through mitochondrial trafficking.
  Courchet J, Lewis TL, Lee S, Courchet V, Liou DL, Aizawa S, Polleux F. Cell (2013) 153(7):1510-25.
• The CAMKK2-AMPK kinase pathway mediates the synaptotoxic effects of Amyloid-beta oligomers through Tau phosphorylation on S262.
  Mairet-Coello G, Courchet J, Pieraut S, Courchet V, Maximov A, Polleux F. Neuron (2013) 78(1):94-108.
• AMP-activated protein kinase (AMPK) activity is not required for neuronal development but regulates axogenesis during metabolic stress.
  Williams T, Courchet J, Viollet B, Brenman JE, Polleux F Proc Natl Acad Sci U S A (2011) 108(14):5849-54

FINANCEMENT

• ERC Starting Grant 2015
• Fondation Recherche Médicale – Programme Amorçage Jeunes Equipes
• Philippe Foundation
• AFM Téléthon