Projets actuels de l’équipe :

1. Vers une augmentation du diagnostic des ataxies cérébelleuses et l’identification de nouveaux gènes.
   En combinant les expertises cliniques et génétiques, nous développons de nouveaux outils de diagnostic et identifions de nouveaux gènes impliqués dans des ataxies cérébelleuses. C’est par des approches de séquençage de nouvelle génération que nous identifions de nouveaux gènes dans des cohortes d’ataxies cérébelleuses récessives et d’ataxies cérébelleuses tardives. Tous les nouveaux gènes candidats sont validés par des études fonctionnelles.
2. Vers une meilleure compréhension de la pathophysiologie de l’ataxie de Friedreich (FA) et de l’ataxie cérébelleuse avec déficience en CoQ10 (ARCA2).
   Nos objectifs sont de mieux définir la fonction des protéines impliquées dans ces maladies et d’élucider les voies cellulaires et moléculaires associées. Nous étudions des modèles souris, poissons zèbres et des modèles cellulaires des maladies, en utilisant un large éventail de techniques allant de la biochimie et de l’omique (transcriptomique, épigénomique, protéomique, métabolomique, métabolomique) à l’analyse fonctionnelle et comportementale.
3. Identification et validation de biomarqueurs pour l’AF et ARCA2.
   Notre objectif est d’étudier de manière systématique la composition du sang et du plasma lors de la progression de la maladie chez les modèles murins et chez les patients en utilisant des techniques à haut débit. La détection d’altérations dans les fluides circulants permet d’identifier et d’établir des biomarqueurs pertinents pour suivre la progression de la maladie.
4. Développement d’approches thérapeutiques précliniques.
   Pour identifier des cibles thérapeutiques, nous développons des stratégies de criblage cellulaire à haut débit (HTS), afin d’identifier de nouveaux gènes, voies ou médicaments, spécifiquement conçues pour FA et ARCA2. Nous profitons de notre panel de modèles de maladies in vivo pour valider et évaluer les cibles prometteuses. Parallèlement, des médicaments candidats avancés, y compris des approches de thérapie génique, sont directement testés dans nos modèles murins déjà établis en utilisant des paramètres phénotypiques quantitatifs.

Publications

• 1. Schmucker S., Martelli A., Colin F., Page A., Wattenhofer-Donzé M., Reutenauer L., and Puccio H. (2011) Mammalian frataxin : an essential function for cellular viability through an interaction with a preformed ISCU/NFS1/ISD11 iron-sulfur assembly complex. PlosOne 6(1):e16199
• 2. Martelli A., Friedman L.S., Reutenauer L., Messaddeq N., Perlman L., Lynch DR, Fedosov K., Schulz J.B., Pandolfo M., Puccio H. (2012) Clinical data and characterization of the liver conditional mouse model exclude neoplasia as a non-neurological manifestation associated with Friedreich’s ataxia. Disease Models and Mechanisms 5(6):860-9
• 3. Hick A, Wattenhofer-Donzé M, Chintawar S, Tropel P, Simard JP, Vaucamps N, Gall D, Lambot L, André C, Reutenauer L, Rai M, Teletin M, Messaddeq N, Schiffmann SN, Viville S, Pearson CE, Pandolfo M, Puccio HM. (2012) Neurons and cardiomyocytes derived from induced pluripotent stem cell as a model for mitochondrial defects in Friedreich’s ataxia. Disease Models and Mechanisms 6(3):608-21
• 4. Colin F, Martelli A, Clémancey M, Latour JM, Gambarelli S, Zeppieri L, Birck C, Page A, Puccio H, Ollagnier de Choudens S. (2013) Mammalian Frataxin Controls Sulfur Production and Iron Entry during de Novo Fe(4)S(4) Cluster Assembly. J Am Chem Soc. 135(2):733-40
• 5. Perdomini M, Belbellaa B, Monassier L., Reutenauer L., Messaddeq N, Cartier N., Crystal R., Aubourg P., Puccio H. (2014) Prevention and reversal of severe mitochondrial cardiomyopathy by gene therapy in a mouse model of Friedreich’s ataxia. Nature Medicine 20(5):542-7
• 6. Martelli A., Schmucker S., Reutenauer L., Mathieu J., Peysonnaux C., Karim K., Puy H., Galy B., Hentze M., Puccio H. (2015) Iron Regulatory Protein 1 sustains mitochondrial iron loading and function in frataxin deficiency. Cell Metabolism 21(2): 311-322
• 7. Stefely J.#, Licitra F.#, Laredj L., Reidenbach A., Kemmerer Z., Grangeray A., Jaeg T., Minogue C., Ulbrich A., Hutchins P., Wilkerson E., Ruan Z., Aydin D., Hebert A., Guo X., Freiberger E., Reutenauer L., Jochem A., Chergova M., Johnson I., Lohman D., Rush M., Kwiecien N., Singh P.K., Schlagowski A., Floyd B., Forsman U., Sindelar P., Westphall M., Pierrel F., Zoll J., Dal Peraro M., Kannan N., Bingman C., Coon J., Isope P., Puccio H.*, Pagliarini D.* (2016) Cerebellar Ataxia and Coenzyme Q Deficiency Through Loss of Unorthodox Kinase Activity. Molecular Cell 63(4):608-20
  # equal contribution * co-corresponding
• 8. Beilschmidt L.K., Ollagnier de Choudens S., Fournier M., Sanakis I., Hograindleur M.A., Clémancey M., Blondin G., Schmucker S., Eisenmann A., Weiss A., Koebel P., Messaddeq N., Puccio H.*, Martelli A. * (2017) ISCA1 is essential for mitochondrial Fe4-S4 biogenesis in vivo. Nature Communication 8 :15124
  *co-corresponding
• 9. Piguet F., de Montigny C., Vaucamps N., Reutenauer L., Eisenmann A., Puccio H. (2018) Rapid and complete reversal of sensory ataxia by gene therapy in a novel model of Friedreich ataxia. Molecular Therapy 26(8):1940-1952
• 10. Belbellaa B, Reutenauer L., Monassier L., Puccio H. (2019) Correction of half the cardiomyocytes fully rescue Friedreich Ataxia mitochondrial cardiomyopathy through cell-autonomous mechanisms. Human Molecular Genetics 28(8):1274-1285

OFFRES D’EMPLOI

Le laboratoire recrute à différents niveaux en 2021 : 2 post-doctorant.e.s & 1 ingénieur.e.s.
Les détails sur les projets et le processus d’application sont ici et ci-dessous:

• Projet 1: TREAT-ARCA. Designing a toolbox of paradigmatic treatments for a targeted molecular medicine approach to autosomal-recessive ataxias.
  

• Projet 2: AtaxiaXplorer. Common pathways underlying Purkinje neuron degeneration in Cerebellar Ataxias.
  

• Projet 3: Defining the therapeutic window and threshold for neuronal gene therapy in Friedreich Atxia.
  

Financements

• Fondation pour la Recherche Médicale 2021-2024 – « AtaxiaXplorer – Common pathways underlying Purkinje neuron degeneration in Cerebellar Ataxias »
• European Joint Programme on Rare Diseases 2021-2024 – « TREAT-ARCA – Designing a toolbox of paradigmatic treatments for a targeted molecular medicine approach to autosomal-recessive ataxias »
• AFM projet stratégique 2021-2024 – « Therapy for Giant Axonal Neuropathy » – en collaboration avec Pascale Bomont (INMG)
• Friedreich’s Ataxia Research Alliance 2021-2023 – « Defining the therapeutic window and threshold for neuronal gene therapy in Friedreich Ataxia »
• Association Française de l’Ataxie de Friedreich 2021 – « Uncovering novel pathophysiological pathways misregulated in the neuropathology of Friedreich Ataxia »