Institut NeuroMyoGène
    Laboratoire Physiopathologie et Génétique du Neurone et du Muscle
    CNRS UMR 5261 -INSERM U1315
    Université de Lyon - Université Claude Bernard Lyon 1
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Mécanismes fondamentaux et pathophysiologiques impliqués dans les ataxies

Les ataxies héréditaires sont un ensemble disparate de troubles neurologiques gravement invalidantes causées par la dégénérescence du cervelet et/ou de la moelle épinière. La prévalence des ataxies héréditaires est estimée à 1/20 000 individus en Europe, et pourtant il n’existe pas de traitements spécifiques pour la plupart d’entre elles.

Notre recherche est axée sur la compréhension de la pathophysiologie des ataxies, la découverte de biomarqueurs pour ces maladies et le développement d’approches thérapeutiques. De plus, en étroite collaboration avec les cliniciens, nous développons de nouveaux outils de diagnostic pour les ataxies cérébelleuses et identifions de nouveaux gènes responsables d’ataxie.

Nous nous intéressons principalement à deux ataxies héréditaires différentes : l’ataxie de Friedreich (AF) et l’ataxie cérébelleuse récessive autosomique 2 (ARCA2), liées à deux voies mitochondriales essentielles : respectivement la biosynthèse des centres fer-soufre (ICS) et la biosynthèse de la coenzyme Q10 (CoQ10).

L’ataxie de Friedreich (AF), l’ataxie héréditaire la plus courante, est caractérisée par une ataxie sensitive et spinocérébelleuse progressive associée à une cardiomyopathie hypertrophique. La mutation majeure est une expansion GAA dans le premier intron du gène FXN. Dans l’AF, l’expansion GAA conduit à l’hétérochromatinisation du locus, ce qui entraîne une diminution drastique de la transcription du gène FXN. La maladie résulte de la perte de fonction de frataxine, une protéine mitochondriale hautement conservée impliquée dans la biogénèse de l’ISC, des cofacteurs protéiques essentiels impliqués dans de nombreuses fonctions cellulaires.

L’ataxie cérébelleuse récessive autosomique 2 (ARCA2) est caractérisée par une ataxie et une atrophie cérébelleuse et est associée à une insuffisance à l’effort. La plupart des patients présentent une légère carence en CoQ10 dans les biopsies musculaires. ARCA2 résulte de mutations dans le gène ADCK3/COQ8A qui code pour une protéine mitochondriale ayant un rôle régulateur dans la biosynthèse du CoQ10.

ataxiemitochondriegénétiquemodèles cellulairessouriszebrafish approches thérapeutiques

L’équipe
  • Hélène PUCCIO
    DR1 INSERM, HDR
  • Natacha BROYER
    DOCTORANTE
  • Maïté CARRE-PIERRAT
    IR CNRS
  • Laure DALL’AGNOL
    IE CNRS
  • Andrea DEL BONDIO
    POST DOCTORANT
  • Debora FARINA GONCALVES
    POST DOCTORANTE
  • Adèle HENNICK
    AI UCBL
  • Lucie HERMET
    MASTER 2
  • Jordi MAGRANE
    Chercheur Invité, Université de Cornell
  • Deepika MOKKACHAMY CHELLAPANDI
    DOCTORANTE
  • Valentine MOSBACH
    POST-DOCTORANTE
  • Marie PASCHAKI
    MCU UCBL
  • Anna RAUSCH DE TRAUBENBERG
    IE CNRS
  • Laurence REUTENAUER
    AI CNRS
  • Emmanuelle SARZI-CAMPILLO
    MCU UCBL

Projets
Publications
Offres d’emploi
Financements
Annuaire

Projets actuels de l’équipe :
  1. Vers une meilleure compréhension de la pathophysiologie de l’ataxie de Friedreich (FA) et de l’ataxie cérébelleuse avec déficience en CoQ10 (ARCA2).
    Nos objectifs sont de mieux définir la fonction des protéines impliquées dans ces maladies et d’élucider les voies cellulaires et moléculaires associées. Nous étudions des modèles souris, poissons zèbres et des modèles cellulaires des maladies, en utilisant un large éventail de techniques allant de la biochimie et de l’omique (transcriptomique, épigénomique, protéomique, métabolomique, métabolomique) à l’analyse fonctionnelle et comportementale.
  2. Identification et validation de biomarqueurs pour l’AF et ARCA2.
    Notre objectif est d’étudier de manière systématique la composition du sang et du plasma lors de la progression de la maladie chez les modèles murins et chez les patients en utilisant des techniques à haut débit. La détection d’altérations dans les fluides circulants permet d’identifier et d’établir des biomarqueurs pertinents pour suivre la progression de la maladie.
  3. Développement d’approches thérapeutiques précliniques.
    Pour identifier des cibles thérapeutiques, nous développons des stratégies de criblage cellulaire à haut débit (HTS), afin d’identifier de nouveaux gènes, voies ou médicaments, spécifiquement conçues pour FA et ARCA2. Nous profitons de notre panel de modèles de maladies in vivo pour valider et évaluer les cibles prometteuses. Parallèlement, des médicaments candidats avancés, y compris des approches de thérapie génique, sont directement testés dans nos modèles murins déjà établis en utilisant des paramètres phénotypiques quantitatifs.

Publications
  • 1. Schmucker S., Martelli A., Colin F., Page A., Wattenhofer-Donzé M., Reutenauer L., and Puccio H. (2011) Mammalian frataxin : an essential function for cellular viability through an interaction with a preformed ISCU/NFS1/ISD11 iron-sulfur assembly complex. PlosOne 6(1):e16199
  • 2. Martelli A., Friedman L.S., Reutenauer L., Messaddeq N., Perlman L., Lynch DR, Fedosov K., Schulz J.B., Pandolfo M., Puccio H. (2012) Clinical data and characterization of the liver conditional mouse model exclude neoplasia as a non-neurological manifestation associated with Friedreich’s ataxia. Disease Models and Mechanisms 5(6):860-9
  • 3. Hick A, Wattenhofer-Donzé M, Chintawar S, Tropel P, Simard JP, Vaucamps N, Gall D, Lambot L, André C, Reutenauer L, Rai M, Teletin M, Messaddeq N, Schiffmann SN, Viville S, Pearson CE, Pandolfo M, Puccio HM. (2012) Neurons and cardiomyocytes derived from induced pluripotent stem cell as a model for mitochondrial defects in Friedreich’s ataxia. Disease Models and Mechanisms 6(3):608-21
  • 4. Colin F, Martelli A, Clémancey M, Latour JM, Gambarelli S, Zeppieri L, Birck C, Page A, Puccio H, Ollagnier de Choudens S. (2013) Mammalian Frataxin Controls Sulfur Production and Iron Entry during de Novo Fe(4)S(4) Cluster Assembly. J Am Chem Soc. 135(2):733-40
  • 5. Perdomini M, Belbellaa B, Monassier L., Reutenauer L., Messaddeq N, Cartier N., Crystal R., Aubourg P., Puccio H. (2014) Prevention and reversal of severe mitochondrial cardiomyopathy by gene therapy in a mouse model of Friedreich’s ataxia. Nature Medicine 20(5):542-7
  • 6. Martelli A., Schmucker S., Reutenauer L., Mathieu J., Peysonnaux C., Karim K., Puy H., Galy B., Hentze M., Puccio H. (2015) Iron Regulatory Protein 1 sustains mitochondrial iron loading and function in frataxin deficiency. Cell Metabolism 21(2): 311-322
  • 7. Stefely J.#, Licitra F.#, Laredj L., Reidenbach A., Kemmerer Z., Grangeray A., Jaeg T., Minogue C., Ulbrich A., Hutchins P., Wilkerson E., Ruan Z., Aydin D., Hebert A., Guo X., Freiberger E., Reutenauer L., Jochem A., Chergova M., Johnson I., Lohman D., Rush M., Kwiecien N., Singh P.K., Schlagowski A., Floyd B., Forsman U., Sindelar P., Westphall M., Pierrel F., Zoll J., Dal Peraro M., Kannan N., Bingman C., Coon J., Isope P., Puccio H.*, Pagliarini D.* (2016) Cerebellar Ataxia and Coenzyme Q Deficiency Through Loss of Unorthodox Kinase Activity. Molecular Cell 63(4):608-20
    # equal contribution * co-corresponding
  • 8. Beilschmidt L.K., Ollagnier de Choudens S., Fournier M., Sanakis I., Hograindleur M.A., Clémancey M., Blondin G., Schmucker S., Eisenmann A., Weiss A., Koebel P., Messaddeq N., Puccio H.*, Martelli A. * (2017) ISCA1 is essential for mitochondrial Fe4-S4 biogenesis in vivo. Nature Communication 8 :15124
    *co-corresponding
  • 9. Piguet F., de Montigny C., Vaucamps N., Reutenauer L., Eisenmann A., Puccio H. (2018) Rapid and complete reversal of sensory ataxia by gene therapy in a novel model of Friedreich ataxia. Molecular Therapy 26(8):1940-1952
  • 10. Belbellaa B, Reutenauer L., Monassier L., Puccio H. (2019) Correction of half the cardiomyocytes fully rescue Friedreich Ataxia mitochondrial cardiomyopathy through cell-autonomous mechanisms. Human Molecular Genetics 28(8):1274-1285

OFFRES D’EMPLOI

Si vous intéressés par rejoindre notre laboratoire, merci de contacter Hélène PUCCIO.


Financements
  • AFM projet stratégique 2022-2026 – « MyoNeurAlp II »
  • Agence Nationale de la Recherche 2022-2024 – « TREATCOQ »
  • Fondation pour la Recherche Médicale 2021-2024 – « AtaxiaXplorer – Common pathways underlying Purkinje neuron degeneration in Cerebellar Ataxias »
  • European Joint Programme on Rare Diseases 2021-2024 – « TREAT-ARCA – Designing a toolbox of paradigmatic treatments for a targeted molecular medicine approach to autosomal-recessive ataxias »
  • AFM projet stratégique 2021-2024 – « Therapy for Giant Axonal Neuropathy » – en collaboration avec le Dr. Pascale Bomont (INMG)
  • Friedreich’s Ataxia Research Alliance 2021-2023 – « Defining the therapeutic window and threshold for neuronal gene therapy in Friedreich Ataxia »
  • INMG-CNMD Joint Collaborative Research Program 2021 – « Spatial transcriptomic identity in muscle and cerebellum » – en collaboration avec le  Dr. Vincent Gache (INMG-Lyon) et le Prof. Theodore J. Perkins (CNMD-Ottawa)
  • Association Française de l’Ataxie de Friedreich 2021 – « Uncovering novel pathophysiological pathways misregulated in the neuropathology of Friedreich Ataxia »
  • INMG-CNMD Joint Collaborative Research Program 2020 – « Lipidomic profile in COQ8A-ataxia »  – en collaboration avec le Dr. Steffany Bennett (CNMD-Ottawa)

          

 

Email

helene.puccio@univ-lyon1.fr

Téléphone

+33 4 26 68 82 12

ORCID

0000-0003-4711-2248

Adresse

Institut NeuroMyoGène
UCBL – CNRS UMR 5310 – INSERM U1217
Faculté de Médecine et de Pharmacie
3ème étage – Aile C
8 avenue Rockefeller
69008 Lyon
France


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