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PROJETS

Notre groupe étudie les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans le développement du cortex cérébral chez la souris. L’établissement de circuits neuronaux fonctionnels repose largement sur le développement d’axones dont la longueur excède généralement celle du corps cellulaire de plusieurs ordres de grandeur. Cette contrainte morphologique a des conséquences majeures sur la biologie neuronale. Notamment l’acheminement d’organelles ou de vésicules depuis le compartiment somatodendritique jusqu’à l’extrémité de l’axone nécessite plusieurs minutes ou plusieurs heures, ce qui est incompatible avec une adaptation rapide des conditions de l’homéostasie subcellulaire. En conséquence, différentes régions de l’axone se comportent de facto comme des compartiments isolés par rapport au corps cellulaire. Ces observations suggèrent que le développement de l’axone met en jeu des mécanismes originaux permettant une régulation fine dans le temps et dans l’espace de fonctions cellulaires critiques. Par conséquent, la compréhension des mécanismes moléculaires et cellulaires permettant de coordonner localement la régulation de l’homéostasie subcellulaire et la morphogenèse axonale est une question majeure en neurobiologie.
Pour aborder cette question, notre équipe étudie les mécanismes de régulation du métabolisme énergétique dans l’axone au cours du développement. En effet, le remodelage rapide accompagnant les étapes de croissance ou de ramification de l’axone, ou de maturation synaptique ont un coût énergétique élevé. Notre objectif est d’une part d’identifier et de caractériser certains des mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans la régulation locale du métabolisme énergétique axonal pendant le développement embryonnaire et postnatal, et d’autre part de déterminer les conséquences de perturbations du métabolisme énergétique sur le développement de l’axone et la formation de circuits neuronaux chez la souris. Notre approche expérimentale repose sur l’analyse en temps réel de l’activité métabolique neuronale et la manipulation de l’expression de gènes in vivo afin de déterminer le rôle des voies de régulation du métabolisme énergétique sur l’activité mitochondriale, le développement des circuits corticaux, et le comportement de la souris.

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SÉLECTION DE PUBLICATIONS

• Meyer-Dilhet G, Ellouze S, Raineteau O, Courchet J. Comparative study of pre- and post-mortem perfusion of fixative for the quality of neuronal tissue preparation. bioRxiv (2024), 2024.09.19.613859; doi: https://doi.org/10.1101/2024.09.19.613859

• Cabrera S, Vachoud N, Maciel R, Breuilly M, Desmercieres S, Meyer-Dilhet G, Ellouze S, Courchet J, Luppi PH, Mandairon N, Raineteau O. Establishment of an optimized and automated workflow for whole brain probing of neuronal activity. bioRxiv (2024) 2024.09.16.611953; doi: https://doi.org/10.1101/2024.09.16.611953. Submitted to Cell reports

• Seaby EG*, Godwin A*, Meyer-Dilhet G*, Clerc V*, Grand X, Fletcher T, Monteiro L, Kerkhofs M, Carelli V, (…), O’Donnell-Luria A, Courchet J, Guille M, Bourgeois CF, Ennis S. Monoallelic de novo variants in DDX17 cause a neurodevelopmental disorder. Brain (2024) Oct 15:awae320. doi: 10.1093/brain/awae320.

• Lanfranchi M*, Yandiev S*, Meyer-Dilhet G, Ellouze S, Kerkhofs M, Dos Reis R, Garcia A, Blondet C, Amar A, Kneppers A, Polvèche H, Plassard D, Foretz M, Viollet B, Sakamoto K, Mounier R, Bourgeois CF, Raineteau O, Goillot E, Courchet J. The AMPK-related kinase NUAK1 controls cortical axons branching by locally modulating mitochondrial metabolic functions. Nature communications (2024), Mar 21;15(1):2487. doi: 10.1038/s41467-024-46146-6

• Gokce-Samar Z, Vetro A, de Bellescize J, Pisano T, Monteiro L, Penaud N, Korff C, Fluss J, Marini C, Cesaroni E, Mercedes Alvarez B, Sanlaville D, Chatron N, (…), Rudolf G, Küry S, Courchet J#, Guerrini R#, Lesca G#: Molecular and phenotypic characterization of the RORB-related disorder. Neurology (2024) Jan 23; 102(2). doi: https://doi.org/10.1212/WNL.000000000020794

• Nguyen TTM, Gadet R, Lanfranchi M, Lahaye RA, Yandiev S, Lohez O, Mikaelian I, Jabbour L, Rimokh R, Courchet J, Saudou F, Popgeorgiev N, Gillet G. Mitochondrial Bcl-xL promotes brain synaptogenesis by controlling non-lethal caspase activation. iScience (2023) Apr 14;26(5):106674. doi: 10.1016/j.isci.2023.106674

• Izadifar A*, Courchet J*#, Virga DM, Verreet T, Hamilton S, Ayaz D, Misbaer A, Vandenbogaerde S, Monteiro L, Petrovic M, Sachse S, Yan B, Erfurth ML, Dascenco D, Kise Y, Yan J, Edwards-Faret G, Lewis T, Polleux F#, Schmucker D#. Axon morphogenesis and maintenance require an evolutionary conserved safeguard function of Wnk kinases antagonizing Sarm and Axed. Neuron (2021) Sep 15;109(18):2864-2883.e8. doi: 10.1016/j.neuron.2021.07.006

• Meyer-Dilhet G, Courchet J. In Utero Cortical Electroporation of Plasmids in the Mouse Embryo. STAR Protoc. (2020) Jun 19;1(1):100027. doi: 10.1016/j.xpro.2020.100027

• Courchet V, Roberts AJ, Meyer-Dilhet G, Del Carmine P, Lewis TL Jr, Polleux F, Courchet J. Haploinsufficiency of autism spectrum disorder candidate gene NUAK1 impairs cortical development and behavior in mice. Nat Commun. (2018) Oct 16;9(1):4289. doi: 10.1038/s41467-018-06584-5
• Toyama EQ, Herzig S, Courchet J, Lewis TL, Losón OC, Hellberg K, Young NP, Chen H, Polleux F, Chan DC, Shaw RJ. AMP-activated Protein Kinase mediates mitochondrial fission in response to energetic stress. Science (2016) 351(6270):275-81. Pubmed
• Courchet J*, Lewis TL*, Lee S, Courchet V, Liou DL, Aizawa S, Polleux F. LKB1-NUAK1 kinase pathway regulates terminal axon branching through mitochondrial trafficking. Cell (2013) 153(7):1510-25.

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FINANCEMENTS – EN COURS

• ERC Proof of Concept 2024
• ANR AAP 2024
• Fondation Recherche Médicale – Appel à projets Environnement et Santé
• AFM Téléthon – Alliance MyoNeurALP
• LabEX CORTEX
• Région Auvergne-Rhône Alpes – Pack Ambition International

 

FINANCEMENTS – PASSÉS

• ERC Starting Grant 2015
• Fondation Recherche Médicale – Programme Amorçage Jeunes Equipes
• Fondation Neurodis – Appel à project Comportement, Cognition, Technologies Innovantes
• Philippe Foundation