TEAM

• Rémi MOUNIER
  DR, CNRS
• Rawan ALTUJJAR
  AI, UCBL
• Lucie ANCEL
  POST-DOCTORANT
• Marie BABOU
  M2 Etudiant
• Elise BELAIDI
  PU, UCBL
• Sabrina BEN LARBI
  AI, UCBL
• Ioanna BERIATOU
  M2 Etudiant
• Laureline BOUTONNET
  DOCTORANT
• Carole DABADIE
  DOCTORANT
• Luca GARCIA
  AI, UCBL
• Lola GRAIZEAU
  DOCTORANT
• Anita KNEPPERS
  CR, CNRS
• Lola LESSARD
  MD/PhD
• Nazanine MODJTAHEDI
  DR, CNRS
• Aline SANTIN
  AI, UCBL
• Audrey SAUGUES
  DOCTORANT
• Hong Van VU
  M2 Etudiant

 

Axe 1 : Régulations métaboliques du devenir des cellules souches musculaires adultes (PI : R. Mounier)

Nous avons précédemment démontré un changement dans le métabolisme au cours du devenir des cellules souches musculaires. Ce changement permet la production de métabolites nécessaires à des fonctions cellulaires spécifiques (telles que la prolifération), mais peut également réguler directement le devenir des cellules souches musculaires. Nous adoptons une approche à grande échelle pour établir le profil des signatures protéomiques et métabolomiques des cellules souches musculaires de souris au cours des différentes phases de la régénération du muscle squelettique après une lésion physiologique induite par des contractions musculaires excentriques. Nous comparons ces signatures avec celles des cellules souches musculaires de souris dystrophiques, qui possèdent des cellules souches à différents stades de leur devenir en raison de la régénération musculaire asynchrone en cours.

Les adaptations métaboliques au cours du devenir des cellules souches musculaires sont en partie régulées par le senseur énergétique « AMP-activated protein kinase » (AMPK) et les kinases activées par LKB1 (i.e. les « kinases liées à l’AMPK »). Notre équipe a déjà démontré des adaptations différentielles du devenir cellulaire en l’absence d’AMPKα1 et d’AMPKα2. Actuellement, nous caractérisons davantage le rôle de la famille des kinases liées à l’AMPK en étudiant NUAK1 dans le devenir des cellules souches musculaires adultes pendant la régénération en utilisant des systèmes expérimentaux complémentaires in vivo (modèles de souris), ex vivo (myofibres isolées) et in vitro (cultures de cellules souches musculaires primaires). Plus précisément, nous nous concentrons sur le mécanisme par lequel NUAK1 régule le destin cellulaire via la modulation du métabolisme des lipides.

Pour étudier le rôle de l’AMPK et de la famille des kinases liées à l’AMPK dans le contexte de la régénération asynchrone des muscles squelettiques, nous utilisons le modèle de la souris dystrophique. Les adaptations métaboliques musculaires sont fréquentes chez les patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). Nous voulons étudier l’impact de ces altérations métaboliques musculaires sur le devenir des cellules souches musculaires dans un modèle de souris dystrophique grâce à des approches in vivo, ex vivo et in vitro. En utilisant des analyses biochimiques des voies associées à l’AMPK, et en utilisant des évaluations fonctionnelles cellulaires et basées sur l’imagerie de la fonction mitochondriale et du devenir cellulaire, nous élaborons le rôle et le potentiel thérapeutique du métabolisme et de la plasticité métabolique dans la pathologie de la DMD.
De même, nous étudions le rôle et le potentiel thérapeutique du métabolisme et de la plasticité métabolique dans la dystrophie myotonique de type I (DM1).

Axis 2: Une approche en noyau unique pour résoudre le rôle des cellules souches musculaires dans le rajeunissement des fibres musculaires (PI : R. Mounier & A. Kneppers)

L’effet bénéfique de l’élimination des cellules sénescentes du muscle squelettique âgé peut être partiellement attribué aux effets bénéfiques sur les cellules souches du muscle squelettique (CSM), qui soutiennent l’homéostasie des myofibres par le biais de la fusion. À ce jour, nous ne savons toujours pas à quels processus cellulaires les CSM contribuent pour promouvoir l’homéostasie et le rajeunissement des myofibres. Nous étudions le rôle de l’ajout de noyaux et de mitochondries dérivés des CSM et de leur ADN associé (ADNmt) chez les souris jeunes et âgées en combinant le traçage des cellules et des organelles avec le séquençage de l’ARN du noyau unique (snRNAseq) et la transcriptomique spatiale (ST). Ainsi, nous caractériserons la contribution transcriptionnelle des « nouveaux » noyaux et des mitochondries dérivés des CSM aux myofibres adultes ; nous étudierons le lien de causalité entre la contribution transcriptionnelle des CSM aux myofibres adultes et le taux de fusion des CSM aux myofibres ; nous évaluerons la contribution des « nouveau » noyaux et des mitochondries dérivés des CSM à l’inversion des altérations transcriptionnelles associées à la sénescence lors du vieillissement du muscle squelettique.

Axis 3: Résistance du muscle squelettique au processus métastatique (PI : R. Mounier, A. Kneppers & E. Belaidi)

Les métastases sont la principale cause de décès par cancer. La plupart des cancers se métastasent dans des organes tels que le poumon, le foie ou le cerveau, mais le muscle strié semble résister aux métastases. Nous émettons l’hypothèse que l’activité contractile du muscle génère un microenvironnement défavorable aux étapes terminales de la cascade métastatique (c’est-à-dire l’extravasation et la colonisation). En effet, les cellules musculaires striées sont très actives sur le plan métabolique et résident dans un environnement hypoxique – deux propriétés potentiellement anti-métastatiques qui sont accentuées lors de la contraction. Nous explorons in vitro l’impact des modifications du microenvironnement induites par la contraction des muscles striés sur la résistance au processus métastatique grâce à un nouveau modèle ex vivo qui combine l’induction de la contraction d’un muscle strié squelettique isolé avec une culture cellulaire dans des conditions hypoxiques imitant l’environnement musculaire. En parallèle, nous avons mis en place un système permettant d’étudier les la contraction myocardique ex vivo dans des conditions physiologiques et pathologiques et ses effets sur la cascade métastatique. Enfin, nous mesurons le protéome et le métabolome du muscle strié induits par la contraction afin de découvrir les facteurs qui peuvent arrêter le processus métastatique.

 

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SÉLECTION DE PUBLICATIONS

• AMPKα2 is a skeletal muscle stem cell intrinsic regulator of myonuclear accretion. Kneppers A. Ben Larbi S. Theret M. Gsaier L. Saugues A. Dabadie C. Ferry A. Rhein P. Gondin J. Sakamoto K. Mounier R. iScience 2023 26(12):108343
• AMPKα1 is essential for Glucocorticoid Receptor triggered anti-inflammatory macrophage activation. Caratti G. Desgeorges T. Juban G. Koenen M. Kozak B. Théret M. Chazaud B. Tuckermann JP. Mounier R. EMBO Rep 2023 24(2):e55363
• Annexin A1 drives macrophage skewing to accelerate muscle regeneration through AMPK activation. McArthur S#. Juban G#. Gobbetti T#. Desgeorges T. Theret M. Gondin J. Toller-Kawahisa JE. Reutelingsperger CP. Chazaud B. Perretti M*. Mounier R*. J Clin Invest 2020 130:1156-1167
• Macrophage-derived superoxide production and antioxidant response following skeletal muscle injury. Le Moal E#. Juban G#. Bernard AS. Varga T. Policar C. Chazaud B. Mounier R. Free Radic Biol Med 2018 120, 33-40
• AMPKα1-LDH pathway regulates muscle stem cell self-renewal by controlling metabolic homeostasis. Theret M. Gsaier L. Schaffer B. Juban G. Ben Larbi S. Weiss-Gayet M. Bultot L. Caterina C. Foretz M. Desplanches D. Sanz P. Zang Z. Yang L. Vial G. Viollet B. Sakamoto K. Brunet A. Chazaud B. Mounier R. EMBO J 2017 36: 1946-1962
• Myeloid HIFs are dispensable for resolution of inflammation during skeletal muscle regeneration. Gondin J, Theret M, Duhamel G, Pegan K, Mathieu JR, Peyssonnaux C, Cuvellier S, Latroche C, Chazaud B, Bendahan D, Mounier R. J Immunol 2015, 194:3389-3399

 

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