Les ataxies héréditaires sont un ensemble disparate de troubles neurologiques gravement invalidantes causées par la dégénérescence du cervelet et/ou de la moelle épinière. La prévalence des ataxies héréditaires est estimée à 1/20 000 individus en Europe, et pourtant il n’existe pas de traitements spécifiques pour la plupart d’entre elles.
Notre recherche est axée sur la compréhension de la pathophysiologie des ataxies, la découverte de biomarqueurs pour ces maladies et le développement d’approches thérapeutiques. De plus, en étroite collaboration avec les cliniciens, nous développons de nouveaux outils de diagnostic pour les ataxies cérébelleuses et identifions de nouveaux gènes responsables d’ataxie.
Nous nous intéressons principalement à deux ataxies héréditaires différentes : l’ataxie de Friedreich (AF) et l’ataxie cérébelleuse récessive autosomique 2 (ARCA2), liées à deux voies mitochondriales essentielles : respectivement la biosynthèse des centres fer-soufre (ICS) et la biosynthèse de la coenzyme Q10 (CoQ10).
L’ataxie de Friedreich (AF), l’ataxie héréditaire la plus courante, est caractérisée par une ataxie sensitive et spinocérébelleuse progressive associée à une cardiomyopathie hypertrophique. La mutation majeure est une expansion GAA dans le premier intron du gène FXN. Dans l’AF, l’expansion GAA conduit à l’hétérochromatinisation du locus, ce qui entraîne une diminution drastique de la transcription du gène FXN. La maladie résulte de la perte de fonction de frataxine, une protéine mitochondriale hautement conservée impliquée dans la biogénèse de l’ISC, des cofacteurs protéiques essentiels impliqués dans de nombreuses fonctions cellulaires.
L’ataxie cérébelleuse récessive autosomique 2 (ARCA2) est caractérisée par une ataxie et une atrophie cérébelleuse et est associée à une insuffisance à l’effort. La plupart des patients présentent une légère carence en CoQ10 dans les biopsies musculaires. ARCA2 résulte de mutations dans le gène ADCK3/COQ8A qui code pour une protéine mitochondriale ayant un rôle régulateur dans la biosynthèse du CoQ10.
L’équipe
- Hélène PUCCIO
DR1 INSERM, HDR - Natacha BROYER
DOCTORANTE - Maïté CARRE-PIERRAT
IR CNRS - Laure DALL’AGNOL
IE
- Andrea DEL BONDIO
POST DOCTORANT
- Debora FARINA GONCALVES
POST DOCTORANTE - Adèle HENNICK
AI
- Lucie HERMET
DOCTORANTE
- Lénaïc MARCZAK
AI - Deepika MOKKACHAMY CHELLAPANDI
DOCTORANTE - Valentine MOSBACH
POST-DOCTORANTE - Marie PASCHAKI
MCU UCBL - Federica PILOTTO
POST-DOCTORANTE - Laurence REUTENAUER
AI CNRS - Emmanuelle SARZI-CAMPILLO
MCU UCBL - Jessy VAN ASPEREN
POST-DOCTORANTE
Projets actuels de l’équipe :
- Vers une meilleure compréhension de la pathophysiologie de l’ataxie de Friedreich (FA) et de l’ataxie cérébelleuse avec déficience en CoQ10 (ARCA2).
Nos objectifs sont de mieux définir la fonction des protéines impliquées dans ces maladies et d’élucider les voies cellulaires et moléculaires associées. Nous étudions des modèles souris, poissons zèbres et des modèles cellulaires des maladies, en utilisant un large éventail de techniques allant de la biochimie et de l’omique (transcriptomique, épigénomique, protéomique, métabolomique, métabolomique) à l’analyse fonctionnelle et comportementale. - Identification et validation de biomarqueurs pour l’AF et ARCA2.
Notre objectif est d’étudier de manière systématique la composition du sang et du plasma lors de la progression de la maladie chez les modèles murins et chez les patients en utilisant des techniques à haut débit. La détection d’altérations dans les fluides circulants permet d’identifier et d’établir des biomarqueurs pertinents pour suivre la progression de la maladie. - Développement d’approches thérapeutiques précliniques.
Pour identifier des cibles thérapeutiques, nous développons des stratégies de criblage cellulaire à haut débit (HTS), afin d’identifier de nouveaux gènes, voies ou médicaments, spécifiquement conçues pour FA et ARCA2. Nous profitons de notre panel de modèles de maladies in vivo pour valider et évaluer les cibles prometteuses. Parallèlement, des médicaments candidats avancés, y compris des approches de thérapie génique, sont directement testés dans nos modèles murins déjà établis en utilisant des paramètres phénotypiques quantitatifs.
Publications
- Pilotto F, M Chellapandi D, Puccio H. (2024) Omaveloxolone: a groundbreaking milestone as the first FDA-approved drug for Friedreich ataxia. Trends Mol Med. 2024 Feb;30(2):117-125
- Manolaras I, Del Bondio A, Griso O, Reutenauer L, Eisenmann A, Habermann BH, Puccio H. (2023) Mitochondrial dysfunction and calcium dysregulation in COQ8A-ataxia Purkinje neurons are rescued by CoQ10 treatment. Brain. 2023 Sep 1;146(9):3836-3850
- Belbellaa B, Reutenauer L., Monassier L., Puccio H. (2019) Correction of half the cardiomyocytes fully rescue Friedreich Ataxia mitochondrial cardiomyopathy through cell-autonomous mechanisms. Human Molecular Genetics 28(8):1274-1285
- Piguet F., de Montigny C., Vaucamps N., Reutenauer L., Eisenmann A., Puccio H. (2018) Rapid and complete reversal of sensory ataxia by gene therapy in a novel model of Friedreich ataxia. Molecular Therapy 26(8):1940-1952
- Beilschmidt L.K., Ollagnier de Choudens S., Fournier M., Sanakis I., Hograindleur M.A., Clémancey M., Blondin G., Schmucker S., Eisenmann A., Weiss A., Koebel P., Messaddeq N., Puccio H.*, Martelli A. * (2017) ISCA1 is essential for mitochondrial Fe4-S4 biogenesis in vivo. Nature Communication 8 :15124
*co-corresponding - Stefely J.#, Licitra F.#, Laredj L., Reidenbach A., Kemmerer Z., Grangeray A., Jaeg T., Minogue C., Ulbrich A., Hutchins P., Wilkerson E., Ruan Z., Aydin D., Hebert A., Guo X., Freiberger E., Reutenauer L., Jochem A., Chergova M., Johnson I., Lohman D., Rush M., Kwiecien N., Singh P.K., Schlagowski A., Floyd B., Forsman U., Sindelar P., Westphall M., Pierrel F., Zoll J., Dal Peraro M., Kannan N., Bingman C., Coon J., Isope P., Puccio H.*, Pagliarini D.* (2016) Cerebellar Ataxia and Coenzyme Q Deficiency Through Loss of Unorthodox Kinase Activity. Molecular Cell 63(4):608-20
# equal contribution * co-corresponding - Martelli A., Schmucker S., Reutenauer L., Mathieu J., Peysonnaux C., Karim K., Puy H., Galy B., Hentze M., Puccio H. (2015) Iron Regulatory Protein 1 sustains mitochondrial iron loading and function in frataxin deficiency. Cell Metabolism 21(2): 311-322
- Perdomini M, Belbellaa B, Monassier L., Reutenauer L., Messaddeq N, Cartier N., Crystal R., Aubourg P., Puccio H. (2014) Prevention and reversal of severe mitochondrial cardiomyopathy by gene therapy in a mouse model of Friedreich’s ataxia. Nature Medicine 20(5):542-7
- Colin F, Martelli A, Clémancey M, Latour JM, Gambarelli S, Zeppieri L, Birck C, Page A, Puccio H, Ollagnier de Choudens S. (2013) Mammalian Frataxin Controls Sulfur Production and Iron Entry during de Novo Fe(4)S(4) Cluster Assembly. J Am Chem Soc. 135(2):733-40
- Hick A, Wattenhofer-Donzé M, Chintawar S, Tropel P, Simard JP, Vaucamps N, Gall D, Lambot L, André C, Reutenauer L, Rai M, Teletin M, Messaddeq N, Schiffmann SN, Viville S, Pearson CE, Pandolfo M, Puccio HM. (2012) Neurons and cardiomyocytes derived from induced pluripotent stem cell as a model for mitochondrial defects in Friedreich’s ataxia. Disease Models and Mechanisms 6(3):608-21
OFFRES D’EMPLOI
Si vous êtes intéressés par rejoindre notre laboratoire, merci de contacter Hélène PUCCIO.
Financements
- AFAF 2024-2026 – « Deciphering the neurodevelopmental component in Friedreich Ataxia«
- Fondation NeuroDis 2023-2025 – « Deciphering the neurodevelopmental component in Friedreich Ataxia »
- AFM projet stratégique 2022-2026 – « MyoNeurAlp II »
- ANR 2022-2025 – « TREATCOQ »
- FRM 2021-2025 – « AtaxiaXplorer – Common pathways underlying Purkinje neuron degeneration in Cerebellar Ataxias »
- EJPRD 2021-2025 – « TREAT-ARCA – Designing a toolbox of paradigmatic treatments for a targeted molecular medicine approach to autosomal-recessive ataxias »
- FARA 2021-2024 – « Defining the therapeutic window and threshold for neuronal gene therapy in Friedreich Ataxia »
- EndFA 2023-2026 (F Pilotto) – « Investigating how cerebellar neuronal activity and connectivity dysfunction contribute to FA pathology
- MSCA Postdoc. Fellowship 2024-2026 (A Del Bondio) – « Cerebellar ataxia spatiotemporal transcriptomics atlas »
- MSCA Postdoc. Fellowship 2023-2025 (J Van Asperen) – « Glial-neuron crosstalk in the regulation of neurofilament dynamics »
- FARA Postdoc. Fellowship 2024-2026 (V Mosbach) – « Investigating FA physiopathology in human iPSC-derived DRG organoïds »
- FRM 4th year PhD Fellowship 2023-2024 (D Chellapandi) – « Identification of Dysregulated Molecular Pathways in Frataxin deficient Proprioceptive Neurons »
- FARA PhD Fellowship 2023-2026 (L Hermet) – « Deciphering the neurodevelopmental component in Friedreich Ataxia »
